論文の残滓

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Muscal memory CD8+ T cells are selected in the periphery by an MHC class I molecule

Huang, Y. et. al., Nat.Imm. 12, 1086- 1095 (2012)

 

腸管上皮にいるTrmのselectionにthymus leukemia antigen (TL)が関与していた。

筆者等はCD8+ T cellのaffinity maturationが起こっていると書いているが完全に間違い。

affinity selectionが正しい。TCR遺伝子へのmutationが起こっている証拠はなし。

 

 memory T cellやB cellが病原体の侵入経路に存在すると速やかな二次応答が起こる。

最近、皮膚、粘膜組織に局在するmemoryが二次感染時のクリアランスに重要であることが報告されている。

Trmの分化については比較的分かりつつあるが、どのようなTrmが、またTrmどのように選ばれてくるかは分かっていない。

 

腸管上皮にいるCD8αβ memory T cellはCD8ααも発現している(CD8αα+ CD8αβ+ memory T cell)

このCD8ααのリガンドが今回出てくるTLであり、TLは腸管上皮に恒常的に発現していることが報告されている。(一部APCはinducible)

そこでTLがCD8αα+ CD8αβ+ memory T cellのselectionに関わっているのではないかということでTLの機能について調べた。

 

CD8+ memory T cellの誘導にはListeria monocytogenesを経口感染させる系を用いている。(memoryの解析は基本的に感染2ヶ月後)

TL KOではIEL中のCD8+T memoryの増加が、TL OEではCD8+ T memoryの減少が観察されることから、TLはCD8+T memoryの形成を負に制御していることが明になった。

 

定常状態でTLを発現している細胞はmLNのCD103+ migratory DC。

CpG刺激を加えると発現強度は上昇する(Sp DCでも発現が誘導される)

 

TLのmemory形成の阻害はCD8+ T cell上のFasを潰すと打ち消されることからFas-FasLによるapoptosisが効いてそう。

 

ではmemory CD8+ T上に発現しているCD8ααは何か関与しているのか?

ΔE8i OT-1 T細胞を使用して検討

ΔE8i:CD8αのエンハンサー領域Iを削ったマウス。CD8ααの発現に必要

ΔE8i OT-1 T細胞はWT OT-1 T細胞に比べてin vitro、in vivo共に死にやすい(経口感染の場合)。

全身感染の場合は差が無い(以前のLCMV感染の報告と同様)

また、ΔE8i OT-1 T細胞はmemory phaseでのIELの蓄積↓

TL-CD8ααがCD8 memory T細胞のIELへの関与していることを示唆している。

 

CD8ααの発現上昇に関与しているのはTCR+共刺激の強さ。

affinityが強ければ同じ刺激に対してもaffinityが高いものの方がCD8ααの発現高い

in vivoでもaffinity高いT細胞の方がIELにmemory CD8+ T細胞として残りやすい。

→affinity selectionがおきてんじゃね?

(humanでもCD8ααはeffector memoryに出てる。)

 

腸管によくあるRAとTGF-βはCD8ααの発現を増強する

 

最後に色々やってるけど、controlがないから、このデータからはTLがaffinity selectionに関与しているとは言えない。

データ自体もFig.1のデータとconflictしてる。

抗原に対するaffinityが下がってるならFig.1のIELより%は落ちないといけないが、全く下がっていない。

 

T細胞が活性化時受ける刺激の強度によりCD8ααの発現強度が決まる。

CD8ααの発現が高いと、活性化時にAPC上にあるTLによる細胞死から逃れやすく、またIELでのsurvivalも↑するため、Trmとして残りやすくなる。