三極比較 スニップおよびハプロタイプに関する比較研究
書籍用に三極比較の資料の翻訳されていないパートについて、おおざっぱに翻訳した。
記録がてらに、ざっくり整理したものをおいておきます。
なお、全体に目を通した後の校正は行っていないため、内容は保証致しかねます。
元の比較研究報告内容のｐｄｆは下記のアドレスです。
http://www.trilateral.net/projects/biotechnology/Haplotypes.pdf
１．三極比較の目的
ＳＮＰおよびハプロタイプに関する発明についての検索戦略および発明の対比に関する課題、ならびに単一性、明確性、開示の十分性（実施可能要件、サポート要件、記述要件）、および産業上の利用可能性（有用性）を判断する上での課題を明らかにすることを目的とする。
２．事例
（１）ＳＮＰに関する事例
①明細書の開示内容
出願は、生物学的経路上にある既知の遺伝子（配列番号１）において、８個の一塩基多型の発見したことを開示している。多型は、多型１－８として同定されている。前記明細書は、配列番号１における多型部位の位置、および前記多型位置に存在する可能性のある塩基を示す表Ａを記載している。各ＳＮＰの対立遺伝子１は、既知の配列において存在している対立遺伝子であるが、対立遺伝子２は、新たに発見された多型対立遺伝子である。前記出願は、さらに、疾患Ｘの存在と関連する多型１−３の対立遺伝子２が存在することを証明している。前記明細書は、多型４−６に関していずれかの対立遺伝子の存在と疾患Ｘとが関連しないことを示唆するデータを開示している。前記明細書は、多型７−８のいずれかの対立遺伝子の存在と疾患Ｘまたはその他の病気との関連性については、開示していない。
②検索結果
配列番号１は、先行技術において知られている。
先行技術は、配列番号１のいずれかの一塩基多型も教示していない。
③クレーム
【請求項１】
下記の位置の１つにおける１つの多型変化を除き、配列番号１を含む単離された核酸：
配列番号１のヌクレオチドから変化する多型の位置。
1 10 G
2 27 A
3 157 C
4 234 T
5 1528 G
6 3498 C
7 13524 T
8 14692 A
【請求項２】
以下の工程を含む、患者における疾患Ｘの存在を検出するための方法：
ａ）患者から除去された試料から核酸を単離、および
ｂ）請求項１記載の表に列挙した１以上の多型位置に存在する塩基を検出し、前記多型位置において、請求項１記載の表で特定された塩基が存在する場合、前記特定の疾患が存在することを示す。
（２）ハプロタイプに関する事例
①明細書の開示内容
前記明細書は、3267塩基長であり、先行技術において知られている公知の遺伝子Ｘ（配列番号１）の５つのハプロタイプを開示している。一連の変異体（ハプロタイプ１−５）は、ヒトＤＮＡ塩基配列決定プロジェクトにより同定されている。各ハプロタイプは、前記遺伝子内において、７つの異なる多型位置の特定の組合せを表している。前記明細書は、各ハプロタイプ内において、各多型位置における前記塩基を同定したことを示す表を開示している。前記表は、前記多型のいずれか、または全てが、遺伝子Ｘによりコードされるタンパク質内において、アミノ酸置換を引き起こすか否かも示している。
前記明細書は、疾患Ｘの患者がハプロタイプ１または５を有す場合、ハプロタイプ２、３または４を有す場合に対し、前記患者が、疾患Ｘに作用する薬剤Ｙに対して、より治療効果を示すことを証明したデータを開示している。疾患Ｘとハプロタイプ２、３または４との関連性はない。
②検索結果
先行技術は、配列番号１およびハプロタイプ１が当該技術分野で知られていることを開示している。
③クレーム
【請求項１】
ハプロタイプ１、２、３、４および５からなる群から選択された単離された核酸分子であり、ハプロタイプ１−５のそれぞれが、各ハプロタイプについて下記表で特定した塩基が、配列番号１内の対応する位置に存在する点を除き配列番号１を含む。
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位置 |
|||||
|
23 |
A |
T |
A |
A |
A |
|
47 |
G |
G |
C |
C |
G |
|
89 |
G |
C |
C |
G |
C |
|
213 |
C |
C |
C |
G |
G |
|
605 |
T |
A |
T |
A |
T |
|
788 |
A |
G |
A |
G |
A |
|
1592 |
G |
G |
G |
G |
C |
【請求項２】
以下の工程を含む、個体における遺伝子Ｘのハプロタイプ決定のための方法：
（ａ）個体から除去された試料から核酸を単離する
（ｂ）配列番号との比較により、位置番号が決定される、遺伝子Ｘの前記個体のコピーの位置２３、４７、８９、２１３、６０５、７８８および１５９２に存在する塩基の存在を決定し、前記位置番号は、配列番号１との比較により決定される
（ｃ）前記位置に存在する塩基と、請求項１記載の表のハプロタイプとして記載した塩基とを比較することにより前記個体に特定のハプロタイプを付与する
（３）事例１および２の要約
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例 １ ＳＮＰの参照配列番号は新規でない。
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ＳＮＰ # |
表現型との関連性？ |
新規？ |
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１−３ |
正の相関 |
Ｙes |
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|
４−６ |
相関無し |
Ｙes |
|
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７−８ |
不明 |
Ｙes |
|
例 ２ ハプロタイプの参照配列番号は新規でない。 |
ハプロタイプ # |
表現型との関連性？ |
新規？ |
|
１ |
正の相関 |
No |
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２、３および４ |
負の相関 |
不明 |
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|
５ |
正の相関 |
不明 |
２．検索戦略に関する課題
検索戦略に関して、三極特許庁の判断は一致した。また、三極特許庁は下記の課題を見出した。
（１）ＳＮＰに関して
① 検索の範囲が単一性の欠如のため制限されうるか否かを最初に決定するに先立ち、発明の単一性を決定する必要がある。
② 配列（ここでは、配列番号１）による親分子を検索することに加え、審査官は、完全長配列およびオリゴマー検索の両方を使用し、親配列内の各個々の多型を検索する必要がある。
③ 一部のデータベースは、インターネット経由で検索可能であるが、これらのデータベースはクレームの発明の完全な検索を保証する担保に欠ける。
④ 審査官は、配列検索だけでなく、キーワード検索を行う必要がある。
⑤ ＳＮＰ位置の単一ヌクレオチドの対立遺伝子は、様々な方法で、先行技術において定義／開示されうる。このような対立遺伝子は、一般的には、下記のいずれかよって定義／開示されている。
・遺伝子配列
・短い配列「識別子」、または
・参照配列に対するＳＮＰ部位の位置の表示および対立遺伝子を特定するヌクレオチド
⑥ 先行技術は、どんな個々の遺伝子またはタンパク質についても、命名、ナンバリング、または特徴づける標準化された体系を欠いており、遺伝子またはタンパク質が新たに、または最近発見された場合は特にそうである。
⑦ 先行技術および出願の間で問題となる、多型部位、および／または参照配列を開示／定義する方法の相違のため、テキストデータベースまたは配列データベースを使用した包括的な検索を行うことが困難となっている。
⑧ 配列番号１といった親配列は、検索可能なリスト中に存在している可能性はあるが、多型変異に関する情報は、データベース、または科学文献の表、グラフもしくは図内に、多くの場合埋め込まれている。
⑨ 請求項２は、親配列、クレームのＳＮＰ、および指定された疾患の間を関連付けるためのテキストベースの検索を必要である。
（２）ハプロタイプに関して
前記（１）のＳＮＰに関する課題に加え、三極特許庁は下記の課題を見出した。
①特に、ハプロタイプと薬物治療への患者の応答との関連性について検索する際に、適切なデータベースの選択が、課題となり得る。
②ハプロタイプの検索は、単一分子内において、複数の多型ヌクレオチドの位置の存在の有無を検索する必要があるため、ＳＮＰの検索に対してより複雑である。
・しかしながら、先行技術と区別するのに依拠しうる複数の位置を仮定した場合において、多型内の任意の特定の位置が、一定のハプロタイプが新規であり非自明（進歩性あり）であると判断するのに十分であると分かったならば、新規で非自明の多型を有する任意のハプロタイプのさらなる検索を必要としないこともあり得る。
３．発明の対比に関する課題
発明の対比に関して、三極特許庁の判断は一致した。また、三極特許庁は下記の課題を見出した。
（１）ＳＮＰに関して
① 変異をナンバリングするシステムにより、アライメントや、クレームの配列と先行技術の配列とを直接比較することが困難になる。
② 親配列が当技術分野で知られている場合、特定の多型自体を特定することに進歩性が伴うかどうかを決定する際に課題が存在する。
③ クレームの発明が、進歩性の要件を満たしているかどうかを決定する際に、審査官は、親配列と特定の疾患との間に、任意の既知の関連性があるかを考慮しなければならない。
（２）ハプロタイプに関して
前記（１）のＳＮＰに関する課題に加え、三極特許庁は下記の課題を見出した。
① 請求項２に係る発明が進歩性を伴うか決定する際に、特定のハプロタイプを個人に割り当てる段階で、特許性の程度をどの程度にするか決定しなければならない。
② 請求項２に係る発明が進歩性を伴うか決定する際に、クレームされた方法において比較される核酸配列情報が、同じ基本工程を有するが、異なる核酸配列上を比較している先行技術の方法とクレームとを区別するのに十分な特許性を有しているかどうか決定するという課題が存在する。
③ 請求項２に係る発明が進歩性を伴うかどうかを決定する際に、審査官は、当業者が疾患Ｘまたは薬物代謝に関連するハプロタイプを探索する動機付けがあるかどうかを決定しなければならない。
４．単一性の判断に関する課題
単一性の判断に関して、三極特許庁の判断は一致した。また、三極特許庁は下記の課題を見出した。
（１）ＳＮＰに関して
① 単一の発明内に８つの多型を連結する概念が存在するかどうかを推定する際に、以下の特徴を考慮に入れた。
（ａ）クレームに記載の多型は、配列番号１内で全て発見されるという事実
（ｂ）クレームの化合物の全てが、一塩基多型（ＳＮＰ）を含んでいるという事実、または
（ｃ）８つの多型は、同じ特定の疾患に関連しているかどうか。
② ここで、明細書において、多型４−６が疾患と関連性がないことを明示的に且つ明確に開示しており、また多型７−８と疾患Ｘとのいかなる関連性について全く言及していないため、疾患Ｘとの関連性が、８つの多型位置を連結する特別な技術的特徴を果たさない。
③ 配列番号１が既知の配列であると仮定した場合、配列番号１自体は、１つの発明において、８つの多型を連結する単一の一般的発明概念を表すことができない。１つの発明において、８つの多型を連結する概念が存在するか事後的に決定する際に、以下のいずれかが発明の単一性を確立するのに十分な一つの発明概念であるかどうかを決定するという課題が存在する。
（ａ）クレーム１および２の８つの多型位置が一塩基多型であるという事実。三極特許庁は、これは、単一の発明概念を確立するのに十分ではないことに同意する。または
（ｂ）一または一群のＳＮＰが、疾患の存在などの特定の表現型形質と関連すること。
o 特定の表現形質との「正」の相関性および／または「負」の相関性（相関性の欠如とは逆）が、単一の発明概念を表すか否かを決定するという課題が存在する。
o 相関性が進歩性を伴うとしても、問題となる形質と関連がある全てのＳＮＰにおいて、発明の単一性が存在するだろう。
§ 形質と関連しないＳＮＰは、関連性を示すＳＮＰと同じ発明には属さないであろう。
o 前記関連性が先行技術に対して貢献しないならば（例えば、新規性および／または進歩性欠如）、前記関連性は発明の単一性を確立するのに十分でない。または
（ｃ）一または一群のＳＮＰが、疾患の存在などの特定の表現型形質と関連すること、および代替の全てに共通する共通の構造または重要な構造要素が存在すること。
（２）ハプロタイプに関して
三極特許庁は、前記（１）のＳＮＰに関する課題と同じ課題を見出した。
５．明確性、開示の十分性（実施可能要件、サポート要件、記述要件）および産業上の利用可能性（有用性）の判断に関する課題
明確性および記述要件に関して、三極特許庁は課題が存在しないとの判断で一致した。他方、実施可能要件、サポート要件および産業上の利用可能性（有用性）に関して、三極特許庁は、下記のように異なる課題を見出した。
（１）ＳＮＰに関して
（１－１）ＥＰＯの判断
① クレーム１に関連する調製などの分子の調製は当業者にとって一般的に行われていることであるため、サポート要件の観点からはクレーム１には、何ら課題が存在しない。しかしながら、疾患Ｘの存在が多型４−８の検出により検出できることを示したあらゆる種類の実験データが開示されておらず、また、一以上のＳＮＰと特定の形質との間の関連性の確認は当業者にとって、一般的に行われていることでないため、クレーム２関して、出願はサポート（Art. 84 EPC）を欠如している。
② 特定のＳＮＰが存在する親配列が新規で進歩性を伴わない限り、未同定のＳＮＰ、すなわちいかなる表現形質と関連性を証明されていないＳＮＰは、通常、進歩性を欠如していると考えられる。したがって、未同定のＳＮＰは進歩性を欠如しているため、前記ＳＮＰが産業上利用可能できるかどうかという問題に対処することが通常必要でない。
（１－２）ＪＰＯの判断
① 主張されているＳＮＰを含む対立遺伝子と疾患Ｘとの関連性の科学的信頼性をどのように評価するかに関して課題が存在する。母集団内の様々なＳＮＰの頻度間の差が、遺伝子Ｘと疾患Ｘとの間の関連性を科学的に十分証明できているか否かを決定する際にも課題が存在する。
② 疾患の存在との関連性を何ら開示していない対立遺伝子変異は、産業上の利用可能性および実施可能要件を欠如しうる。
（１－３）ＵＳＰＴＯの判断
① クレーム１および２は、クレームの全範囲にわたって実施可能かどうか、すなわち、クレーム１および２のそれぞれについて記載されているクレームの多型が、過度の実験を行うことなく特定の、十分な且つ信頼性のある有用性を有しているか否かを決定する際に課題が存在する。
（２）ハプロタイプに関して
（２－１）ＥＰＯの判断
① クレーム１は、当業者が一般的な方法により取得できる核酸配列に関連するため、サポート要件の観点からはクレーム１には、課題は存在しない。
② クレーム２は、ハプロタイプを決定する方法に関する。出願は、クレーム２が関連し、ハプロタイプと共に規定される極めて多型の部位により特徴付けられる５つの特定のハプロタイプを開示し、また当業者は、クレーム２に関連する特定の位置にある塩基を特定するありふれた方法を必要とするのみであるため、サポート要件を満たしていることを示唆している。
③ クレーム１が関連する核酸配列は、例えば、クレーム２に関連する方法に使用可能であるため、クレーム１および２の発明は産業上利用可能であると考えられる。
④ ハプロタイプの事例に関するＥＰＯの最大の課題は、クレーム発明が、新規性を伴う場合、進歩性を伴うかどうかを評価することであろう。
（２－２）ＪＰＯの判断
① クレーム１は進歩性を伴わないため、明確性、実施可能要件および産業上の利用可能性を審査する必要が無い。
②疾患の存在との関連性が開示されていない対立遺伝子の変異については、産業上の利用可能性および実施可能要件を欠如しているであろう。
③ 各ポリヌクレオチドは3267塩基長であり、特定のハプロタイプと特異的にハイブリダイズするには長すぎることから、クレームされたヌクレオチドはハプロタイプ間の違いを検出できるか疑わしいため、クレームされたヌクレオチドは、実施可能要件に関する課題を提示している。
④ 疾患Ｘの患者に対して、疾患Ｘに作用する薬物Ｙにより治療した際の反応が特定のハプロタイプと相関することを主張した場合、主張されている相関の科学的信用性をどのように評価するかに関して課題が存在する。
（２－３）ＵＳＰＴＯの判断
① ハプロタイプの事例に関する主要な課題は、クレームされたハプロタイプの全てが、過度の実験を行うことなく特定の、十分な且つ信頼性のある有用性を有しているいかどうかを決定することである。明細書が、これらの構造中に存在するデータは、薬剤Ｙに関する個体の感受性を決定するのに有用であることを開示している。しかしながら、これは、核酸分子自身を使用するというよりはむしろ核酸の情報内容を使用している。
② クレームされた方法に関して、明細書は、ハプロタイプを割り当てる方法のための特定の、十分な且つ信頼性のある有用性の存在を主張する明確な記載をしていない。しかしながら、明細書は、治療方法の設計において、少なくともクレームされた分子の潜在的な使用（①を参照）を開示している。個別の薬剤処方の基礎として、ハプロタイプの割り当て方法を使用することが、暗示的に開示されているかどうか、また、もしそうであれば、明細書中のデータが、当業者がクレームの全範囲に渡ってクレームの発明を実施するのに十分な情報を提示しているかどうかを決定するという課題が存在する。
