CRISPR-CAS9システムの基本特許の成立予定（米国）
先月末にこんなことを書いていましたが、予想外に早くUCB特許が成立することになりました。
2月8日付けでUCBの米国出願（13/842,859）について、特許許可通知が発送されました。本通知から3ヶ月以内に特許料を支払う必要があるため、遅くとも5月には特許が成立します。
なお、1月9日付けでTerminal Disclaimerが提出されており、存続期間の満了日は米国のファミリー出願と同じになります。
本件の特許化により、UCBは、sgRNAを使用するCRISPR-Cas9システムについて基本特許を取得することになります。（以前に記載したようにsgRNA自体をカバーするとクレームは、日欧の特許とは異なり、本件に含まれていません。）
Broadは、自身の特許の価値には影響しないとコメントをしていますが、sgRNAを使用する場合はUCBのライセンスが必須となり、ライセンシーは複数ライセンスが必要となります。
このため、従前よりは特許の価値が低下することになるでしょう。
Broadからのみライセンスを受けている企業もあるため、今後、UCB v Broadの第二ラウンドが開始されるか？（開始済？）
話題のエボラウイルス治療薬の特許
某大学の先生が製薬企業が開発してくれないので、自分で開発する。自分で開発するにあたり、前臨床試験に用いる資金がないので、クラウドファンディングをするということです。
ビジネスをするつもりであれば特許があるでしょうし、関連する特許を調べてみました。
ベンチャー作ってみればいいのではないかという気もしますが。
(追記)関連ベンチャーがありました。
なお、シーズとして面白いものの製薬企業が導入しないのは、だいたい何らかの理由があります。
先生の話に基づけば、抗体と化合物の2種類の特許を出願されているようです。
調べたら簡単に見つかりました。
・抗体特許
出願番号：PCT/JP2016/074146
発明の名称：全てのエボラウィルス種の感染性を中和するモノクローナル抗体
移行国：CA、CN、EP、US、JP
韓国のタンクで製造して、アフリカに輸出すれば特許権回避…！
国際調査見解書を確認する限り、下記請求項２で特許性が認められているため、クレームとしても広いです。記載要件は指摘される可能性があります。
【請求項２】
エボラウィルスの表面糖タンパク質（以下、ＧＰと略記する）の内部膜融合ループを認識し、
前記ＧＰの内部膜融合ループを認識されるエボラウィルスが、ザイールエボラウィルス、スーダンエボラウィルス、ブンディブギョエボラウィルス、レストンエボラウィルスおよびタイフォレストエボラウィルスの全てのエボラウィルスである、エボラウィルスの生物活性を中和し得るモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片。
実施例を確認する限り、取得された抗体は1種類（6D6）のみです。
IC50は以下のとおり。
ザイール: 0.12 μg/ml
スーダン: 0.19 μg/ml
ブンディブギョエ: 0.24 μg/ml
タイフォレスト: 0.33 μg/ml
レストン: 0.62 μg/ml
（参考）シンポニー（抗TNFα抗体）：3.2 ng/ml
・化合物特許
出願番号：特願2017-71729、PCT/JP2018/013581
発明の名称：フィロウイルスの細胞侵入阻害活性を有するビアリールスルフォンアミド誘導体
移行国：移行未
国際調査見解書を確認する限り、下記請求項４に限定すれば、特許性が認められるようです。ただし、効果を確認しているのは、請求項７に列挙されている化合物の一部です。
式（Ｉ）：
[化1]
式中、
Ｒ １は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋであり、
Ｒ ２は、ＮＯ ２、ＡｌｋまたはＡｒであり、
Ｒ ３は、
[化2]
であり、
ここで、
ｎは、０～５のいずれかであり、
Ｒ ５～Ｒ ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＡｌｋまたはＣＯＯＡｌｋであり、
Ｘは、ＣＨ ２またはＯである、
Ｒ ４は、
[化3]
またはナフチル基であり、ここで、
Ｒ ９は、Ｈ、Ｈａｌ、ＡｌｋまたはＯＡｌｋである、
ここで、
Ａｌｋは、それぞれ独立して、炭素数が１～１０の直鎖状または分枝状のアルキル基であり、
Ｈａｌは、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ａｒは、それぞれ独立して、Ｈａｌによって置換されたアリール基である、
で表される化合物もしくはその水和物または当該化合物の薬学的に許容可能な塩もしくはその水和物。
化合物番号４－１７、４－２０、４－２１、４－２７については、IC50も調べており、IC50は以下のとおり。
ザイール: 約50 nM
スーダン: 約300 nM
ブンディブギョエ: 約50 nM
タイフォレスト: 約0.5-1 μM
レストン: 約1 μM
（参考）タミフル：0.1-3 nM
シーズとしては面白いですが、最適化ができていない印象を受けます。
製薬会社としては出願以前の段階で自社で練り直したいところでしょうね。
UCB v Broadのインターフェアレンスの終了と今後の動向
UC Berkeley v Broadのインターフェアレンスに関するCAFC判決について3ヶ月前に下記の記事をアップしましたが、昨年末に動きがありました。
UCBは上告は行わず、CAFC判決が確定。この結果、再度審査部での審査に付されることになりました。
UCBは12月14日付けで一部の請求項の削除と誤記訂正とを行い、後はAllowanceを待つという状況です（特許要件の審査はインターフェアレンス前に一度終了）。
ただし、補正の前後に、UCBはEPの異議申立てで提出された文献と推定される、大量の文献をIDS提出しており、1000ページは超えそうなので、これを審査官がチェックするのに時間がかかりそうです。
審査官ご愁傷様…
早ければ本年前半には、米国においてもsgRNAを使うCRISPR-Cas9システムの基本特許が成立し、この結果、日米欧中において、sgRNAを使うCRISPR-Cas9システムについては、UCBのライセンスが必要な状況になるでしょう。
余談ですが、UCBは、本件に関連して米国で34件の継続出願（うち2件は昨年に特許成立）を行っているため、sgRNAの構造に関する要素技術や、二本鎖型のRNAをガイド鎖とする形態については、これらの出願で権利化していくことになります。
時間があれば全件チェックしたいのですが、どうなるやら…。
治験段階に入った、CRISPR Therapeuticsの地中海貧血および鎌状赤血球症の治療に用いられるCRISPR-Cas9システムと、それをカバーする特許群として比較検討しても面白いかもしれません。
振り回される植物特許＠欧州
植物に関する知的財産権としては、主に育成者権または特許権が存在する。
ただし、育成者権に関連するUPOV条約では、かつて育成者権および特許権による植物新品種の二重保護を認めていなかったため、その名残で、特許権による植物品種の保護を現在も認めていない国が多数存在する。
欧州も特許権による植物新品種の保護を認めておらず、Article 53 (b) EPCでは「植物品種」を特許の対象外として規定している。ただし、「植物品種」は植物の現物を意味するため、植物の概念（ex. 変異遺伝子を有する植物）は、特許の対象となっており、GM植物に関する特許権は多数成立していた。
また、Article 53 (b) EPCでは、植物品種以外に、本質的に生物学的な方法（伝統的な交雑・選抜による育種方法）等も特許の対象外として規定している。
食用植物のマーケットにおいて、GM植物が受け入れられているマーケットは米国等の少数の国であり、植物の新品種の開発は、依然として交雑および所望の形質の植物を選抜するという伝統的な育種方法を用いて行われている。
また、動物と比較して植物の遺伝子解析の難易度が高いこともあり、所望の形質を有する植物を新たに作出したとしても、形質に関連する遺伝子により所望の植物を特定することは難しいという問題があった（現在は状況がかなり変わっている）。
このため、欧州において植物新品種を保護する特許を取得しようとする場合、その製造方法、すなわち、伝統的な育種方法により特定するクレーム（いわゆる、プロダクト・バイ・プロセスクレーム（PBPクレーム））により植物を特定することが実務上行われてきていた。
ただし、PBPクレームの場合、上記のように交雑および選抜工程を含む方法により植物を特定するため、クレームの文言上、本質的に生物学的な方法を含むという問題があった。
この点については、トマト事件およびブロッコリー事件において争われ、法令解釈上、PBPクレームは、Article 53 (b) EPCの本質的に生物学的な方法に該当しないと判断されている（G2/13、G2/12）。
この結果、伝統的な育種方法により作出された植物新品種をPBPクレームにより権利化するという実務が定着した。
この点に関して、上記審決後に農家団体がロビー活動を活発化させ、結果としてRule 28 (2) EPCの規則改正が昨年行われた。
この結果、PBPクレームによる権利の道をが閉ざされたことについては、下記のエントリーの通りである。
困ったのが、伝統的な育種方法により作出した植物の保護ができなくなった種苗メーカーである。特に大手種苗メーカーであるモンサント社およびシンジェンタ社は、多数の出願を行っており、Rule 28(2) EPCが問題となった複数の出願において、この点を争点化していた。
争点としては、新たに制定されたRule 28(2) EPCは、Article 53 (b)に抵触するのではないかという点、すなわち、新たな規則が法令に矛盾するのでは中という点である。
多数（？）の関係者が経緯を注視している中で、この点に関する審判部の判断がシンジェンタ社の特許出願に関する昨年12月の口頭審理において明らかとなった（EP2753168、T1063/18)。
結論としては、新たなRule 28(2) EPCがArticle 53 (b)と矛盾するという判断が下され、シンジェンタ社の主張が認められた。
さて、今後であるが、法令は規則の上位にあり、優先されるため、新たに制定されたRule 28(2) EPCは無効化されることなる。
この結果、PBPクレームによる植物の権利化については、一時的にRule 28(2) EPC改正前の状況に戻ることになる、すなわち、PBPクレームによる植物の権利化が認められることとなる。
ただし、EPOの審査官によれば、今回の審判部の判断を受け、新たなRule 28(2) EPCが制定されるまではPBPクレーム対する判断基準が確立していないため、審査はストップする予定とのことである。
ということで、欧州における植物特許の実務については、トマト事件およびブロッコリー事件の審決後の状況に戻りそうな情勢であるが、しばらくは状況を注視する必要がありそうである。（まさかの欧州特許条約の改正とかやめてほしいわ…）
UCBのCRISPR-Cas9システムのUS特許成立
UCBのJPの基本特許を解説するといいつつ、USで物の特許が成立したんでそちらへ。
今夏、UCB待望（？）のCRISPR-Cas9システムのUS特許が成立しました。先の特許（下記）は方法クレームがメインですが、今回は物クレームです。
複数カテゴリーの物クレームがありますが、エッセンスは請求項１につまっているので、請求項１のみ示します。（見やすさのために改行位置は変更済）
1. A non-naturally occurring DNA-targeting RNA, or a nucleic acid encoding the non-naturally occurring DNA-targeting RNA, wherein the non-naturally occurring DNA-targeting RNA comprises:
(a) a targeter-RNA comprising:
(i) a first nucleotide sequence that is complementary to a target sequence of a target DNA molecule, and
(ii) a second nucleotide sequence that hybridizes with an activator-RNA,
wherein the first and second nucleotide sequences are heterologous to one another; and
(b) the activator-RNA, which hybridizes with the second nucleotide sequence of the targeter-RNA to form a double-stranded RNA (dsRNA) duplex of a protein-binding segment,
wherein the activator-RNA hybridizes with the targeter-RNA to form a total of 8 to 15 base pairs,
wherein the non-naturally occurring DNA-targeting RNA is capable of forming a complex with a Cas9 polypeptide and targeting the complex to the target sequence of the target DNA molecule.
方法クレームと同様にcrRNAとtracrRNAとが形成するハイブリダイズ領域の長さが限定されており、この長さが8~15bpとなります。
先の特許ではこの長さが10～15bpでしたので、数値範囲が広がり、権利範囲も広がっています。
これぐらいの数値範囲があれば、現在使用されている系はほとんど包含されるのか…？市販のベクターは入りそうな雰囲気ですが。
一番大きいのは、物の製造等を行っても寄与侵害（≒間接侵害）しか問えなかったのが直接侵害を主張できるようになったことでしょう。
なお、ガイド鎖のRNAの形態は一本鎖型(sgRNA)に限定されていないため、天然型の二本のRNAから構成される形態も含まれることになります。
この点も先の方法特許と同様です。
CRISPR-CAS9システムのUCB基本特許の概説その１（日本）
光陰矢のごとし。あっという間に師走が近づいてきました。
さて、忘れた頃に前回の続き。
UCBの特許の説明に入る前に、まずは、CRISPR-CAS9システムの概要。
（下図はUCBの出願の図１を抜粋）
細菌内で見出されたCRISPR-CAS9システム（天然型）は、図Aに示すように、ターゲットにハイブリダイズするRNA（crRNA）と、crRNAの一部にハイブリダイズするRNA（tracrRNA）と、これらのRNAの複合体と結合し、かつターゲット配列を切断するCas9タンパク質との３つの成分から構成されています。
ただし、2つのRNAを用いる場合、発現量の調整等が面倒なことになこともあり、図Bに示すように、crRNAとtracrRNAとをリンカーで結合し、1つのRNA（sgRNA）に変更したCRISPR-CAS9システムが発明されました（人工型）。
CRISPR-Cas9システムの基本特許に関して、Vilinusを除けば、天然型と人工型との両者について、各者とも出願しています。
今回成立したUCBのJP特許は、２つのうち人工型を網羅的にカバーする特許となります。
具体的には、UCBのJP特許の請求項１は下記の通りです。
【請求項１】
標的ＤＮＡを修飾する方法であって、
該標的ＤＮＡを複合体と接触させることを含み、
該複合体は、
（ａ）Ｃａｓ９ポリペプチド並びに
（ｂ）単一分子ＤＮＡ標的化ＲＮＡであって、
（ｉ）該標的ＤＮＡ内の配列に対して相補的なヌクレオチド配列を含むＤＮＡ標的化セグメント；および
（ｉｉ）前記Ｃａｓ９ポリペプチドと相互作用するタンパク質結合セグメントであって、該タンパク質結合セグメントは、ハイブリダイズして二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を形成する、２つの相補的な一続きのヌクレオチドを含み、
前記ｄｓＲＮＡは、ｔｒａｃｒＲＮＡおよびＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡ（ｃｒＲＮＡ）の相補的なヌクレオチドを含み、前記２つの相補的な一続きのヌクレオチドは、介在ヌクレオチドによって共有結合的に連結されている、該タンパク質結合セグメントを含み、
前記ＤＮＡ標的化セグメント、前記ｃｒＲＮＡのヌクレオチド、前記介在ヌクレオチド、前記ｔｒａｃｒＲＮＡのヌクレオチドは、この順に５’側から３’側に配置されている、単一分子ＤＮＡ標的化ＲＮＡ を含む複合体であり、
該接触は、インビボのヒト細胞ではなく、ヒト生殖細胞ではなく、およびヒト胚細胞ではない細胞内で行われ、
該修飾は標的ＤＮＡの切断である、
前記標的ＤＮＡを修飾する方法。
請求項１は方法のクレームです。構成要件に分説すると…と弁理士であればやりたくなりますが、簡単に説明するために割愛。
方法としては単純であり「インビボのヒト細胞またはヒト生殖細胞およびヒト胚細胞以外の細胞において、標的ＤＮＡを複合体と接触させ、標的DNAを切断する」工程を含む方法となります。
この工程を含めばよいため、本発明の目的に反しない範囲で、他の工程を含んでもＯＫです。
標的DNAの切断が、二本鎖の切断のみを意味するのか、二本鎖を構成する一本の鎖の切断も含むのかにより権利範囲が大きく変わってきますが、明細書の記載の基づけば、両者を含むと解釈されます。
つぎに、標的DNAと接触される複合体のコンポーネントは、（ａ）Cas9タンパク質と、（ｂ）一本鎖RNA（sgRNA）とから構成されます。
また、（ｂ）一本鎖RNAは、５’末端から３’末端にかけて、標的DNAとハイブリダイズする配列（（ｉ）DNA標的化セグメント））、crRNA、リンカー（介在ヌクレオチド）、およびtracrRNAをこの順序で有するRNAとなります。
sgRNAの構成に関しては、クレームされている構成以外のsgRNAは（私の知る範囲は）知られていません。
このため、複合体は、Cas9タンパク質と、広く使用されているsgRNAとを含む複合体であればOKとなります。
以上のことから、sgRNAを用いる形態については、標的DNAの切断が生じる際にこのような複合体以外の物での対応が難しく、本件方法を回避することは難しいと考えられます。
なお、接触環境を一部の細胞等に限定しているのは、日本では治療方法が認められておらず、また、胚細胞等を対象とすると非特許事由に該当するため追加されています。
また、このプラクティスによる穴について、UCBのJP特許では、物クレームを用いて穴埋めをしています。
この点は後日。
